肿瘤中克唑替尼(crizotinib)的获得性耐受药物机制

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  多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 克唑替尼 具有抗ALK易位非小细胞肺癌(NSCLC)的活性; 然而,获得性抵抗总是随着时间的推移而发展 ALK突变先前仅涉

  多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)克唑替尼(crizotinib)具有抗ALK易位非小细胞肺癌(NSCLC)的活性; 然而,获得性抵抗总是随着时间的推移而发展 ALK突变先前仅涉及三分之一的抗性肿瘤。试图评估抗性的替代机制和临床前策略,以在由EML4-ALK驱动的细胞系中克服这些。选择了NSCLC细胞系NCI-H3122(H3122:EML4 - ALK E13; A20)和衍生的抗性变体,其可以在1μM克唑替尼(crizotinib)存在下生长。分析这些突变的ALK突变,对克唑替尼(crizotinib)与其他TKI组合的敏感性,以及对其他酪氨酸激酶的激活。

  有H3122克唑替尼(crizotinib)抗性(CR)克隆都缺乏ALK激酶结构域的扩增或突变。为了评估可能的替代激酶是否作为这些抗性细胞中下游讯号激活的“旁路”轨迹,我们进行了phosho-受体酪氨酸激酶阵列,证明CR克隆在暴露于克唑替尼(crizotinib)之前和之后具有比H3122细胞更高的磷酸-EGFR讯号。使用具有组合TKI抑制的双重ALK TKI(具有克唑替尼(crizotinib))的功能性方式作为可能靶标的二级筛选。克唑替尼(crizotinib)+厄洛替尼(erlotinib)(可逆EGFR TKI)和克唑替尼(crizotinib)+ afatinib(不可逆EGFR / ERBB2 TKI)可以抑制H3122CR克隆的生长,证实EGFR活化是抗性机制。从培养基中除去克唑替尼(crizotinib)使CR细胞重新敏化为克唑替尼(crizotinib)。

  在ALK易位NSCLC的临床前模型中鉴定出EGFR的激活作为克唑替尼(crizotinib)抗性的机制。如果EGFR活化被确认为ALK TKI诱导的患病者来源肿瘤耐受药物的主要机制,则能够探索ALK加EGFR TKI的这一重要NSCLC组的使用。

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