塞瑞替尼可克服哪些原理导致的克唑替尼(crizotinib)耐受药物？

　　有研究发现，第二代ALK-TKI的耐受药物原理与第一代ALK-TKI克唑替尼(crizotinib)明显不同。Justin F等研究发现，第二代ALK-TKI色瑞替尼(ceritinib)耐受药物的24例标本中，13例出现ALK突变，主要为G1202R、L1196M、或超过2个位点的突变；阿来替尼耐受药物的17例标本中，主要的突变位点仍旧是G1202R。第三代ALK-TKI劳拉替

尼的耐受药物数据较少，2016年Alice T. Shaw等报道了一例经劳拉替尼医治后出现L1198F突变耐受药物的病例。

　　2019年，陆舜教授等发表在《LungCancer》杂志的临床研究得出相似的结果，35例克唑替尼(crizotinib)耐受药物的标本，主要突变位点为L1196M、G1269A和C1156Y；而17例在克唑替尼(crizotinib)之后使用过第二代/三代ALK-TKI（包括塞瑞替尼、布加替尼(brigatinib)、阿来替尼或劳拉替尼）出现耐受药物的标本，G1202R为主要的突变位点。此外，使用过多线ALK-TKI医治的标本，旁路激活也更为常见。

　　比如塞瑞替尼对克唑替尼(crizotinib)耐受药物性细胞有明显的抑制作用，其对耐受药物突变L1196M、G1269A、I1171T和S1206Y抑制作用明显，但对G1202R和F1174C突变无效。关于获得性耐受药物，有如下推论：大多数的患病者将会发生ALK抑制剂耐受药物；耐受药物突变通常发生在第二代ALK TKI医治之后；不是所有的ALK TKI能够克服所有的耐受药物突变；延迟耐受药物和优化医治的策略有待进一步明确；复合耐受药物机制正在出现；需要非ALK TKI克服耐受药物的策略。

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