阿来替尼为什么能击败克唑替尼(crizotinib)成为NCCN指导推荐一线优选方案？

　　ALEX研究是一项将阿来替尼(Alectinib)和克唑替尼(crizotinib)进行头对头比较的前瞻性研究，并从实验设计中将脑转移扩散患病者进行分层，这也显示了研究者对阿来替尼重组的信心。结果显示，阿来替尼具有34.8个月的PFS，极低的副反应，疾病进展风险57%的减少，预测期望5年以上的中位OS满足了我们对靶向TKI的所有需求。深究其空前的治疗效果成果，主要原理有以下三点。

　　第一是药品结构和药品亲和力决定了其治疗效果，在药品设计之初采用了增强靶向选择性、3D分子结构优化重塑，从而大大提升了ALK抑制剂的活性，改善了药代动力学属性。和二代TKI相比，阿来替尼对ALK靶点选择更强，更加专一。第二点是阿来替尼肿瘤缓解深度高。在其研究设计中，引入了“肿瘤缓解深度（DpR）”的概念，即目标病灶自基线的最大缩瘤率。从临床来看，阿来替尼对肿瘤缓解深度更深，缩瘤率最大。肿瘤缓解阶段越高，残存肿瘤越少，耐受药物的产生的可能就越小，患病者PFS和OS越长，ALEX研究显示其客观缓解率可达到82.9%。

　　第三是阿来替尼能透过血脑屏障，神经系统的作用更显著。

一代、二代TKI多数为P糖蛋白作用底物，会被神经细胞泵出，而阿来替尼模型并不是P糖蛋白作用底物，不会泵出血脑屏障。所以阿来替尼能够更好进入血脑屏障，相对克唑替尼(crizotinib)减少脑转移扩散风险84%。阿来替尼作为当下最理想的TKI药品，在ALEX研究中体现了极好的安全特性，胃肠道反应更低，可耐受性更持久，这也是NCCN指导推荐一线优选方案的主要原理之一。

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