克唑替尼(crizotinib)医治肺癌脑转移扩散效果不佳的原理是啥？

　　克唑替尼(crizotinib)是第一个面市的ALK阳性小分子抑制剂，一项III期临床研究证实，克唑替尼(crizotinib)较化学疗法明显增加患病者的PFS，提高客观缓解率，改善患病者生活质量。但是对于肺癌脑转移扩散，克唑替尼(crizotinib)的治疗效果一直不算惊艳，对于克唑替尼(crizotinib)医治肺癌脑转移扩散，曾有一项回顾性研究分析，对于其中未接受过脑转移扩散医治的患病者，使用克唑替尼(crizotinib)取得了颅内有效概率18%，12周控制率为56%，颅内病灶的中位无进展时间约为7个月，而对于既往接受过头部放射性疗法的患病者，使用克唑替尼(crizotinib)的颅内有效概率33%，12周控制率为62%，颅内病灶的中位无进展时间为13.2个月，放射性疗法的确让经克唑替尼(crizotinib)医治的ALK阳性患病者效果有所提升，但无论患病者是否之前接受过放射性疗法，最终出现CNS进展患病者的比例几乎相同，约占七成患病者。

　　究其原理一方面是主动要素，由于血脑屏障及其机制的存在，克唑替尼(crizotinib)在P-糖蛋白等的作用下，主动泵出外排，另一方面是被动要素，克唑替尼(crizotinib)的分子对于血脑屏障的通透性较低。有研究表明，克唑替尼(crizotinib)在ALK阳性的患病者脑脊液中检查到的浓度仅是同一个体血浆中浓度的约千分之五。尽管如此，一些患病者在疾病进展后仍跨线使用原药进行医治，这些患病者较克唑替尼(crizotinib)进展后立即停药的患病者相比，也有比较长的总寿命。

　　除此之外，在克唑替尼(crizotinib)的一项III期临床研究中，对于79名既往全部接受过脑部转移扩散灶放射性疗法的患病者进行克唑替尼(crizotinib)的医治所取得的中位颅内无进展时间与采用化学疗法所取得的结果相似。如果说放射性疗法对ALK阳性脑转移扩散的疾病控制有明确收益贡献，则能够推测克唑替尼(crizotinib)单药对于脑转移扩散的治疗效果并未高达让人足够满意的阶段，这与克唑替尼(crizotinib)无法通过血脑屏障很有关联。

　　从大量的病例报道的数据中，我们看到尽管很多患病者之前的医治经历和方式各异，包括脑转移扩散的情况，既包含有病症的，也有无病症的，他们多数能从克唑替尼(crizotinib)的医治中取得不错的颅外病灶控制率以及有效概率，但是很多患病者都会出现进展耐受药物，尤其是因出现CNS的进展，而考虑放射性疗法或者新一代的ALK抑制剂的医治。因此更好对应ALK医治脑转移

扩散的第二代、第三代ALK抑制剂呼之欲出。

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