克唑替尼(crizotinib)的耐受药物机制及后续医治

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克唑替尼(crizotinib)(英文商品名Xalkori,克唑替尼(crizotinib),Crizotinib),也许人们对它的另一个名称更熟悉:赛可瑞(xalkori)。它是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的A

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克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)(英文商品名Xalkori,克唑替尼(crizotinib)(crizotinib),Crizotinib),也许人们对它的另一个名字更熟悉:赛可瑞(xalkori)(xalkori)。它是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。分别在ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)对人体有显著临床医治效果。广州医科大学附属肿瘤医院胸外科薛兴阳

克唑替尼(crizotinib)的耐受药物机制及后续医治

2011年,赛科瑞在美国上市即引起轰动,成为肿瘤药物研发史上最快速的药物之一,重要的是,它是全球第一个用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的靶向治疗药物;今年3月,美国FDA正式批准克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)可用于治疗携带ROS-1基因突变的晚期(转移扩散扩散性)非小细胞肺癌(NSCLC)患者。至此,克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)成为目前唯一一个同时获得ALK和ROS-1两个NSCLC治疗性靶点适应症的靶向药物物物。

克唑替尼(crizotinib)的耐受药物机制及后续医治

无疑,这是人类抗癌史上的里程碑。对广大肺癌患者,尤其是中国这样一个肺癌死亡人数最多的国家来说,是天大的福音。然而,美中不足的是——耐药性。尽管ALK阳性NSCLC患者能在服药后预后有了很大程度的改观,患者在服药后1年左右往往出现耐药现象,故克服耐药,实为重中之重。

1克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)治疗NSCLC的作用机制

NSCLC患者ALK融合基因的激活是由ALK染色体重排导致,即ALK酪氨酸激酶区与5’末端棘皮动物微管结合蛋白(EML4)形成融合基因,该融合基因在人群中发生率为3%~7%,且在年轻、不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者中发生率较高,常与EGFR或KRAS突变相斥。EML4-ALK这一融合性促癌激酶的发生致使ALK酪氨酸激酶不依赖配体而激活,进而激活下游通路,如Ras/MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT信号通路等,介导肿瘤细胞的增殖和转移扩散扩散。克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)是一类腺苷三磷酸(ATP)竞争性TKI,具有抗ALK活性的脱靶效应,可作为小分子ATP模拟化合物与ATP靶位结合,从而阻滞了ALK下游信号通路的激活,严重阻滞肿瘤细胞生长及侵袭。

2克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)用药后的耐药机制

ALK阳性NSCLC患者在开始服用克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)后医治效果显著,但大部分患者在用药1年左右疾病复发,且易发生中枢神经系统的转移扩散扩散,这一现象称获得性耐药。现将获得性耐药主要分为以下3类。

2.1 ALK激酶区突变

ALK激酶区的突变是克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)治疗后耐药的一个主要原因,可分为ALK激酶区二次突变和ALK融合基因拷贝数扩增这两类。2010年,CHOI等对1例克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)耐药患者进行基因测序分析,结果显示,L1196M和C1156Y两种突变同时存在。此后,多种ALK激酶区的二次突变类型被发现,如L1196M、C1156Y、L1152R、G1202R、G1269S、1151Tins、S1206Y、

F1174C、F1174L、L1198P和D1203N等,体外实验证实了这些突变都可引起不同程度的耐药。其中L1196M是一看家基因,这一突变位点位于ATP结合域的底部,对靶位结合起着重要作用。ALK融合基因拷贝数扩增发现于耐药细胞系中,后在临床中也被同样证实。DOEBELE等报道了11例克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)耐药患者基因分析,其中4例患者发生ALK激酶区的二次突变,2例患者ALK融合基因发生明显扩增。KATAYAMA等对18例克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)耐药患者的活检样本发现了类似比率的变异情况。

2.2旁路途径的激活

对多项耐药样本的分析时发现都有不同程度的EGFR、KRAS、cKIT等的异常活化,这些替代信号通路的激活可以使肿瘤细胞对原先起决定作用的ALK信号通路失去依赖性,进而使肿瘤细胞绕过ALK信号通路的限制,实现自身的增殖和侵袭。SASAKI等对耐药患者的细胞检测发现,并无ALK激酶区二次突变的存在,但试验组活化的EGFR水平显著高于对照组,提示EGFR的异常活化同样能导致克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)耐药。DOEBELE等在11例克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)耐药的NSCLC患者样本中检测到了2例KRAS突变基因G12C和G12V。KATAYAMA等研究结果表明,多数耐药样本存在EGFR的异常活化,且体外实验通过抑制EGFR通路的活化可以提高克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)对耐药细胞系的敏感性;另外也有cKIT基因的扩增存在于耐药患者之中,耐药现象的产生需要高表达的cKIT配体干细胞因子(SCF)的参与,且伊马替尼(imatinib)(imatinib)可以抑制KIT异常表达的克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)耐药。

2.3 ALK融合基因的缺失

DOEBELE等对11例耐药患者的ALK FISH检测中发现有2例阴性结果,提示ALK融合基因的缺失。其中1例患者在服药61 d后的组织活检发现ALK融合基因的缺失,但用药113 d后的活检却发现了ALK融合基因的“出现”,这可能跟ALK融合基因检测受到多种多样因素的影响有一定的关系。同时也可能与组织活检的样本取材是否足够具有代表性以及石蜡包埋组织切片的制作和储存等有着千丝万缕的联系。另外,GIRI等也报道了1例耐药患者存在ALK融合基因的缺失。

3克服克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)耐药的治疗方案

NSCLC患者经克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)治疗后疾病复发,产生耐药现象严重影响了这一类患者的预后和生活质量,故合理有效的治疗方案来应对耐药问题显得迫在眉睫。目前主要的治疗策略有以下几种。

3.1继续服用克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)

诸多研究表明,服用克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)患者出现疾病进展后继续用药比停止服药获益明显,主要表现在继续用药组和停药组的总生存期分别为16.4个月和3.9个月,6个月生存率分别为76.3%和31.2%,1年总生存率为 .7%和32.9%。该研究中患者耐药后的获益可归因于肿瘤的不完全耐药,因肺癌是一类异质性较高的肿瘤,疾病出现进展可能是部分肿瘤细胞对克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)的敏感度降低,但还有一部分肿瘤细胞仍可被克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)所抑制,故继续服药可持续获益。YANG等对肿瘤疾病进展发生EGFR耐药的模式进一步进行了分类别别,根据疾病控制时间、肿瘤负荷及肿瘤相关症将耐药进展的临床模式分为缓慢进展、快速进展及局部进展。

在此临床进展模式指导下对耐药患者分类别别型予以处理:

①对于临床进展模式评估为缓慢进展,特别是无症状缓慢进展的患者,建议继续使用EGFR-TKIs;

②对于临床进展模式评估为快速进展的患者,建议停用EGFR-TKIs治疗,转为化疗;

③对于临床进展模式评估为原发病灶稳定、局部进展的患者,建议继续使用EGFR-TKIs,并针对局部进展联合局部治疗。

3.2换用第2代ALK抑制药

2代ALK抑制药在化学结构上与克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)有很大的差异,但其不仅对克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)未耐药的ALK阳性NSCLC患者有效,同时也对耐药后患者表现出了良好的医治效果,因此其可能是克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)耐药后ALK信号通路显性患者的最佳选择。目前已批准上市以及正在行上市前研究的药物主要有Ceritinib、Alectinib、AP26113。

Ceritinib,中文名色瑞替尼(ceritinib)(ceritinib),是ALK抑制剂,对表达EML4-ALK、NPM-ALK融合蛋白的细胞有抑制作用,能够克服crizotinib耐药性。一项开放标签试验入组了163例crizotinib耐药或不耐受的患者,总应答率为54.6%(完全应答1.2%+部分应答53.4%),持续应答时间为7.4个月。ceritinib是FDA批准的第二个ALK抑制剂,作为ALK阳性非小细胞肺癌特效药,用于crizotinib耐药或不耐受的患者。这是FDA批准的第3个突破性药物,也是继ibrutinib后第二个经四重特批通道上市的药物。

Alectinib,是另一种第2代ALK抑制药,体外化合物筛选时具有很强的ALK抑制活性。临床前研究证实,Alectinib的ALK抑制活性比克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)高,且后续的体内外试验进一步确证了Alectinib可以对已知的大多数ALK耐药类型有效(除G1202R之外)。根据临床数据和众多研究,美棣康印度出国看病专家得出结论,“alectinib在克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌患者(包括中枢神经系统转移扩散扩散患者)中具有良好的抗肿瘤活性并且耐受性良好。”基于alectinib的抗瘤活性、耐受性和药代动力学数据的基础上,美棣康医学专家认为,目前alectinib 600 mg一天两次的Ⅱ期临床试验的推荐剂量很合理。

AP26113是Ariad制药公司的试验性药物,用于治疗对克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)耐受的转移扩散扩散性ALK阳性非小细胞肺癌。美国FDA已经授予了其突破性治疗的资格。在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中,对ALK阳性的非小细胞肺癌患者,包括脑转移扩散扩散患者,AP26113均有持续性抗肿瘤活性。最新的一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验入组曾经使用克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)治疗的NSCLC患者来评价AP26113的药效,90 mg每日一次的剂量可被患者很好地耐受,无相关不良反应,38例入组患者经AP26113治疗后的有效率达63%。

3.3热休克蛋白90(HSP90)抑制药

HSP90被称为“分子伴侣”蛋白,在新合成的蛋白质结构修饰过程中发挥着重要的作用。研究发现,EML4-ALK融合蛋白是HSP90的加工对象,体外的细胞实验表明,HSP90抑制药可以下调ALK融合蛋白的表达水平,对ALK阳性的未经克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)处理或对克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)耐药的细胞均具有良好的活性。目前HSP90抑制药Ganetespib和AUY922(Novartis)等已经进入临床研究阶段。其中一项关于Ganetespib的Ⅱ期临床研究,8例ALK阳性患者入组,其中4例部分缓解,3例病情稳定稳定;而已对Crizotinib耐药的ALK阳性NSCLC患者中有1例患者病情得到很好地控制。AUY922(Novartis)在单药治疗ALK阳性NSCLC患者(无论之前有无接受克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)的治疗)的Ⅱ期试验有了不错的进展,22例ALK阳性患者中,有7例达客观缓解(32%),其中3例是入组前确认为克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)耐药者;另外入组前未经克唑替治疗的患者病情控制率高达100%,而入组前已被确认为克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)耐药患者的病情控制率则为36%。一些联合治疗的研究正在进行中,如克唑替尼(crizotinib)(crizotinib)联合Ganetespib、Ceritinib联合AUY922等。

3.4联合其他TKI或联合化疗

ALK耐药患者存在旁路激活,其他信号通路异常活化,如EGFR和KRAS等,其可以联合EGFR-TKIs等多途径抑制下游信号通路的激活以达到抑制肿瘤的发生发展。对于耐药后快速进展的患者建议使用或联合化疗以扑灭爆发式增殖的肿瘤细胞稳定病情。有研究结果显示,快速进展患者更换为单纯化疗组患者的OS在数值上优于EGFR-TKI联合化疗组(23.9个月vs 18.6个月)。这从一定程度上反映了耐药患者出现肿瘤快速进展后,则无法再从TKIs中获益,因此必须及时停药,调整治疗方案。

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