ROS1致癌融合的细胞系对克唑替尼(crizotinib)高度敏感-

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摘要

至少4%的患病者报告了与医治相关的最常见的3级不良事件,即低磷血症(10%),中性粒细胞降低症(10%)和丙氨酸转氨酶水平上升(4%)。没有与医治有关的4或5级

  至少4%的患病者报告了与医治相关的最常见的3级不良(系统自动过滤词),即低磷血症(10%),中性粒细胞降低症(10%)和丙氨酸转氨酶水平上升(4%)。没有与医治有关的4或5级不良(系统自动过滤词)。据报道有4例患病者被认为与医治无关的4级不良(系统自动过滤词):肺栓塞,低氧血症,低血压和心包积液。有5例去世,所有去世均与疾病进展有关,被认为与医治无关。在安全特性数据截断日期与功效数据截断日期之间的5周内,没有发生严重的不良(系统自动过滤词)或去世。

  我们使用了靶向的下一代测序测定法或RT-PCR测定法,以鉴定可用肿瘤标本中的ROS1融合伴侣。总共测试了30个样品,使用下一代测序的样品为27个,使用RT-PCR的样品为3个。在通过下一代测序测试的27个样品中,有22个具有特定的ROS1重排。在其余的5个样本中,有1个检查失败,而4个中ROS1重排阴性。在4个阴性样本中,有1个鉴定出了不同的致癌融合基因EML4-ALK,FISH结果为ALK阳性。 FISH结果对ROS1呈假阳性。在第二个阴性样本中,FISH结果是非典型的,可能并不表示ROS1重排。在剩下的两个样本中,未能检查到ROS1融合可能是由于肿瘤材料的数量有限。

  我们鉴定出的最常见的ROS1融合伴侣是编码CD74的基因,该基因存在于25个样本中的11个(占44%)中。其他伴侣基因包括SDC4,EZR,SLC34A2和TPM3所有这些先前已被确定为ROS1融合伴侣。使用下一代测序,我们还发现了2个新的伴侣。这两个新的ROS1融合蛋白的预测结构在显示。附录。无论ROS1融合伴侣怎样,均观察到肿瘤反应。在特定的ROS1重排与克唑替尼(crizotinib)(赛可瑞(xalkori))医治的坚持时间之间也没有明显的相关联性。然而,考虑到不同的ROS1融合体的数量,基于这项小型研究很难评估ROS1融合体与对克唑替尼(crizotinib)的反应之间的关系。我们发现克唑替尼(crizotinib)在患有晚后期NSCLC和ROS1重排的患病者中具有强大的抗癌活性。这些结果验证了ROS1作为ROS1重排肺癌的医治靶点。

  在临床前研究中,表达ALK或ROS1致癌融合的细胞系对克唑替尼(crizotinib)高度敏感。同一小分子对ALK和ROS1的双重抑制可能是由于这两个紧密相关的酪氨酸激酶之间的结构相似性。克唑替尼(crizotinib)与ALK和ROS1结合的位点的三维结构相似。ALK和ROS1之间的大多数氨基酸差异是保
ROS1致癌融合的细胞系对克唑替尼(crizotinib)高度敏感-
守的或不与克唑替尼(crizotinib)接触。预测只有一个差异对结合有影响,因为ROS1中较大的亮氨酸更靠近克唑替尼(crizotinib)并与克唑替尼(crizotinib)更直接接触。尚未研究这种氨基酸差异和其他氨基酸差异的功能意义。

  在临床上,尽管ALK和ROS1重排定义了NSCLC的不同亚组,但两种疾病亚型之间有一些重要的相似之处。 ALK重排的NSCLC患病者和ROS1重排的NSCLC患病者具有相似的临床病理特点。此外,ALK重排和ROS1重排的疾病亚型均对克唑替尼(crizotinib)有高反应性,与首次反应时间相似(两者均中位数为7.9周),反应率相似(区别为61%和72%)。对于ALK重排的NSCLC和ROS1重排的NSCLC,观察到的应答均与特定的重排类别无关20。

  NSCLC患病者中ALK重排和ROS1重排之间的一个明显差异可能在于对克唑替尼(crizotinib)的反应持久性。在143例患病者的ALK扩展队列中,中位缓解时间为1周,中位无进展生存期为7个月2相比之下,ROS1组的中位缓解时间估计更长,为17.6个月( 75.9周),中位无进展生存期为19.2个月。该估计仍是初步的,因为一半患病者仍在随访中进行。现如今还是非常推荐克唑替尼(crizotinib)的选购的,仿制药物的价钱非常实惠,是老挝东盟仿制,更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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