非小细胞肺癌中克唑替尼(crizotinib)、赛可瑞(xalkori)诱导的免疫原性细胞去世-

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免疫原性细胞去世(ICD)将垂死的癌细胞转化为医治性疫苗,并刺激抗肿瘤免疫反应。在这里,我们揭示了无偏倚的筛查结果,该筛查确定了高剂量(10μm)的克唑替尼是一

  免疫原性细胞去世(ICD)将垂死的癌细胞转化为医治性疫苗,并刺激抗癌免疫反应。在这里,我们揭示了无偏倚的筛查结果,该筛查确定了高剂量(10μm)的克唑替尼(crizotinib)(赛可瑞(xalkori))是一种ICD诱导的酪氨酸激酶抑制剂,与非ICD诱导的化疗(如顺铂)结合使用时,具有优异的抗癌活性。顺铂和高剂量克唑替尼(crizotinib)的组合可在非小细胞肺癌(NSCLC)细胞中诱导ICD,并有效控制不同的(可移植的,致癌物或致癌基因诱导的)原位NSCLC模型的生长。这些抗肿瘤作用与延长的T淋巴细胞浸润有关,并被T细胞耗竭或干扰素-γ中和所消除。克唑替尼(crizotinib)加顺铂可导致肿瘤中PD-1和PD-L1的表达延长,并与NSCLC对用PD-1抗体进行免疫医治的强烈敏感性相关。因此,常规治疗方法与克唑替尼(crizotinib)一起进行的序贯联合医治,然后进行免疫检测点阻断,可能对NSCLC有效。

  几种可药品致癌基因是酪氨酸激酶,由于突变或基因扩增而被激活。因此,已经开发了针对此类酪氨酸激酶的小抑制分子和抗体(当它们在细胞表面表达时),并已引入临床。确实,针对癌基因的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)如cABL(在费城染色体阳性慢性髓性白血病(CML)中激活),BRAF(在黑色素瘤中激活),ERBB2(在部分乳腺癌中激活),EGFR(在非小细胞肺癌的相当大一部分中被激活,NSCLC),KIT(在胃肠道间质瘤中被激活,GIST)5或VGFR(在肾癌等中被激活)已被批准用于常规恶性肿瘤医治耐心。

  抗癌TKIs的发展很大阶段上受到细胞自主观点的驱动,即恶性肿瘤是遗传和表观遗传的细胞疾病,(ii)恶性肿瘤药物应针对转化细胞的特定特点以消除它们或降低其生长。然而,与这一愿景不一致的是,伊马替尼(imatinib)甲磺酸盐,这是第一种被引入常规实践的TKI,最初用于CML的医治(如果对ABL激活易位或KIT的激活突变呈阳性),后来对表达GIST的已激活事实证明,KIT5通过刺激NK和T细胞介导的抗肿瘤免疫反应来介导其作用(部分)。

  确实,在GIST的医治中,NK细胞活化的讯号和NK细胞活化受体的同工型表达模式构成了准确的生物标记物,这些标记物预测了医治终止后的长期结果。因此,伊马替尼(imatinib)是一种TKI,除了直接作用于恶性细胞外,它还可能通过抑制树突状细胞(DC)10表达的未突变KIT来刺激细胞免疫系统。伊马替尼(ima
非小细胞肺癌中克唑替尼(crizotinib)、赛可瑞(xalkori)诱导的免疫原性细胞去世-
tinib)和靶向ABL和KIT的第二代TKI的成功在多大阶段上可归因于直接作用和免疫依赖性作用,这确实是一个争论的话题。重要的是,其他TKI也已显示出可刺激抗肿瘤免疫反应,因为它适用于索拉非尼(sorafenib)和依鲁替尼(ibrutinib)等。

  还已知诸如蒽环类,奥沙利铂,紫杉烷和环磷酰胺等化学医治剂可通过间接的,依赖免疫的机制介导其部分抗肿瘤作用。这些细胞毒素会导致细胞去世,然后是死前应激反应,从而使癌细胞发出使免疫系统可检查到的讯号。这种“免疫原性细胞去世”(ICD)的特点是自噬反应,使细胞在凋亡的起泡程度或坏死过程中释放ATP15,以及内质网(ER)应激反应(eIF2α磷酸化为一个显着的标志)导致钙网蛋白(CALR)暴露在细胞表面。 ATP充当表达嘌呤能受体的DC前体的趋化因子,而CALR充当“进食我”讯号,以促进DC19吞噬垂死的癌细胞部分的吞噬作用。细胞去世还与细胞质蛋白膜联蛋白A1的趋化因子,以确保DC与垂死细胞形成突触)的释放有关20以及核蛋白高迁移率组框1(HMGB1,通过激活Toll样受体4(TLR4)作为DC成熟因子)。已经获得支持ICD以及上述每个配体和受体的重要性的临床证据,这意味着缺乏ICD功能的恶性细胞(例如自噬,CALR和HMGB1)或FPR1或TLR4缺乏的宿主已经降低。现如今克唑替尼(crizotinib)的效果也是非常的不错,如果您有需要选购,更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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