赛可瑞(xalkori)、克唑替尼(crizotinib)和厄洛替尼(erlotinib)的协同作用-

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摘要

在非小细胞肺癌中,表皮生长因子受体(EGFR)或cMET扩增的致敏突变区别作为针对EGFR或cMET的靶向医治的良好生物标志物。在这里,我们旨在确定这种不同的遗

  在非小细胞肺癌中,表皮生长因子受体(EGFR)或cMET扩增的致敏突变区别作为针对EGFR或cMET的靶向医治的良好生物标志物。在这里,我们旨在确定这种不同的遗传背景将怎样影响EGFR抑制剂埃洛替尼和cMET抑制剂克唑替尼(crizotinib)(赛可瑞(xalkori))之间的互相作用。为了阐明协同作用的机制,我们研究了药品对各种参数的影响,包括细胞周期停滞,迁移,蛋白质磷酸化,激酶活性,药品外排泵的表达,细胞内药品浓度和活细胞显微镜检测。

  我们观察到了EBC-1,H1975和HCC827的加性效应,以及HCC827GR5细胞系的强协同作用。该细胞系是具有EGFR外显子19缺失的HCC827细胞的克隆,并已对EGFR抑制剂吉非替尼(gefitinib)产生抗性,导致cMET扩增。值得注意的是,与亲本HCC827细胞系相比,HCC827GR5中克唑替尼(crizotinib)的细胞内浓度明显更高。

  此外,用pH敏感探针进行的活细胞显微镜检测显示,与HCC827细胞相比,在HCC827GR5中进行药品处置后,细胞质和溶酶体的pH差异反应。pH值的这种变化可能会影响药品溶酶体隔离的过程。这些结果使我们得出结论,溶酶体隔离与HCC827GR5细胞系对克唑替尼(crizotinib)-厄洛替尼(erlotinib)的强协同作用有关。

  在非小细胞肺癌中,表皮生长因子受体(EGFR)或cMET扩增的致敏突变区别作为针对EGFR或cMET的靶向医治的良好生物标志物。在这里,我们旨在确定这种不同的遗传背景将怎样影响EGFR抑制剂埃洛替尼和cMET抑制剂克唑替尼(crizotinib)之间的互相作用。遗传学特点和溶酶体功能似乎都有助于HCC827GR5细胞系中crizotinib和erlotinib之间的协同互相作用,还需要进行更多的研究来确定连接这些细胞特性的确切机制。

  本研究支持厄洛替尼(erlotinib)和克唑替尼(crizotinib)在NSCLC细胞中的协同互相作用中遗传特性和溶酶体功能的潜在作用。通过评估具有EGFR外显子19缺失的HCC827细胞系和还具有cMET扩增作为对吉非替尼(gefitinib)的耐受药物机制的HCC827GR5细胞,能够得出这一新发现。EGFR-TKI厄洛替尼(erlotinib)和cMET-TKI crizotinib的联合医治在HCC827GR5细胞中产生了非常强的协同作用。相反,在cMET扩增的EBC-1或EGFR突变的H1975(L858R + T790M)细胞系中未观察到协同作用。

  cMET和EGFR的讯号传导通路紧密缠绕在一起,这可能导致埃洛替尼和克唑替尼(crizotinib)之间产生协同作用。但是,EGFR的野生型EBC-1细胞系具有cMET扩增,仅显示了该组合的加和作用。因此,激活的EGFR突变似乎对于协同作用至关重要。总而言之,这些数据促使我们专注于HCC827GR5细胞,并将所有实验与亲本HCC827细胞系进行了对比。

  厄洛替尼(erlotinib)和克唑替尼(crizotinib)之间的协同作用也反映在伤口愈合试验中,只有这种组合才能抑制HCC827GR5细胞系中的细胞迁移。已证明cMET的激活可刺激细胞迁移,EGFR也是如此。然而,值得注意的是,具有两个像差的细胞系迁移速度是亲代细胞系的两倍,这反映在对照
赛可瑞(xalkori)、克唑替尼(crizotinib)和厄洛替尼(erlotinib)的协同作用-
伤口闭合所需的时间上(16 vs. 8 hr)。

  对sub-G1部分的分析也与在HCC827GR5细胞系中发现的协同作用相符,而在亲本细胞系中,厄洛替尼(erlotinib)的作用要比联合作用稍强。此外,细胞周期分析显示,厄洛替尼(erlotinib)后G1停滞和克唑替尼(crizotinib)后G2 / M停滞,这与文献一致。但是,联合使用药后,克唑替尼(crizotinib)的作用显着,但较单一治疗方法后弱。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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