ALK抑制剂色瑞替尼(ceritinib)克服了非小细胞肺癌对克唑替尼(crizotinib)、赛可瑞(xalkori)的耐受药物性-

  • A+
所属分类:价格
摘要

携带间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排的非小细胞肺癌(NSCLC)始终会产生对ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)克唑替尼的耐受药物性。在此,我们报告了在克唑替尼耐

  携带间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排的非小细胞肺癌(NSCLC)始终会产生对ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)克唑替尼(crizotinib)(赛可瑞(xalkori))的耐受药物性。在此,我们报告了在克唑替尼(crizotinib)耐受药物性方面,下一代ALK TKI色瑞替尼(cerit
ALK抑制剂色瑞替尼(ceritinib)克服了非小细胞肺癌对克唑替尼(crizotinib)、赛可瑞(xalkori)的耐受药物性-
inib)的首次临床前评价。询问对克唑替尼(crizotinib)的获得性耐受药物的体外和体内模型,包括从对克唑替尼(crizotinib)耐受药物的NSCLC患病者的活组织检测中建立的细胞系,能够看出塞立替尼能够有效克服克唑替尼(crizotinib)的耐受药物性突变。

  特殊是,色瑞替尼(ceritinib)有效抑制具有L1196M,和S1206Y突变的ALK,而与ALK结合的色瑞替尼(ceritinib)共晶体为这种增强的效力提供了结构基础。我们观察到,色瑞替尼(ceritinib)不能克服两个对克唑替尼(crizotinib)耐受药物的ALK突变G1202R和F1174C,并且在对色瑞替尼(ceritinib)产生抗药性的患病者的11例活检中,其中5个突变是其中之一。总的来说,我们的结果表明赛立替尼能够克服克唑替尼(crizotinib)的耐受药物性,与临床数据表明赛瑞替尼在对克唑替尼(crizotinib)耐受药物的患病者中具有明显的治疗效果一致。

  在3–7%的NSCLC中检查到ALK(间变性淋巴瘤激酶)的染色体重排。这些重排产生具有有效转化活性的组成性活性ALK融合蛋白。 ALK重排的肺癌对ALK酪氨酸激酶抑制高度敏感,强调了这样的观念,即这种恶性肿瘤会沉迷于ALK激酶活性。根据初期研究,多靶酪氨酸激酶抑制剂(TKI)克唑替尼(crizotinib)于2011年被FDA批准用于医治患有ALK重排的晚后期NSCLC患病者。然而,尽管ALK重排的NSCLC有60%的高应答率,但大多数患病者通常在1-2年内对克唑替尼(crizotinib)产生耐受药物性。

  对具有克唑替尼(crizotinib)耐受药物性的ALK重排肺癌的研究已在大约三分之一的病例中鉴定出ALK融合基因扩增和继发性ALK酪氨酸激酶(TK)结构域突变。迄今为止,已在耐克唑替尼(crizotinib)的患病者中鉴定出七个不同的获得性耐受药物突变。最常见的二级突变是L1196M和G1269A。除这些突变外,在耐克唑替尼(crizotinib)的恶性肿瘤中也检查到1151Tins,和S1206Y突变(4、6-10)。在大约三分之一的耐克唑替尼(crizotinib)的肿瘤中,有证据表明旁路讯号通路被激活。在剩下的三分之一的克唑替尼(crizotinib)耐受药物肿瘤中,耐受药物机制仍有待确定。

  为了克服临床上对克唑替尼(crizotinib)的耐受药物性,已经开发了与克唑替尼(crizotinib)相比具有更高效价和选择性的下一代ALK抑制剂。我们先前评估了几种ALK TKI在具有不同ALK二级突变的模型中抑制ALK活性的能力。这些研究表明,对这些ALK抑制剂的敏感性取决于存在的特定抗性突变。例如,网守L1196M突变对TAE684,AP26113和ASP3026敏感,而1151T-ins对所有下一代ALK TKI产生抗性。 色瑞替尼(ceritinib)是一种具有ATP竞争性,有效和选择性的下一代ALK抑制剂。已经在针对16种不同激酶的细胞增殖试验中测试了激酶的选择性,除ALK外,未观察到低于100nM的抑制作用。在ALK阳性NSCLC中的色瑞替尼(ceritinib)的I期研究中,在克唑替尼(crizotinib)重复发患病者和克唑替尼(crizotinib)初治患病者中均观察到显着的抗癌活性。基于令人印象深刻的临床活动。

  在此,我们提出了第一个报告,该报告检测了色瑞替尼(ceritinib)在具有对克唑替尼(crizotinib)的获得性耐受药物性的ALK阳性肺癌的临床前模型中的活性,以及对患病者产生的色瑞替尼(ceritinib)耐受药物性机制的初期生物学见解。体外酶学研究表明,色瑞替尼(ceritinib)抗ALK的功效比克唑替尼(crizotinib)高约20倍。同样,赛瑞替尼比克唑替尼(crizotinib)对两种ALK重排的肺癌细胞H3122和H2228的作用更强。因此,色瑞替尼(ceritinib)以比克唑替尼(crizotinib)更低的剂量抑制了ALK磷酸化以及下游PI3K/AKT,MEK/ERK和mTOR讯号通路。

  为了进一步评估色瑞替尼(ceritinib)的细胞特异性,我们确定了色瑞替尼(ceritinib)对一组带有不同致癌驱动因子的肿瘤细胞系的GI50。 色瑞替尼(ceritinib)对两种具ALK重排的肺癌细胞有效,而色瑞替尼(ceritinib)对由GI50介导的KRAS,EGFR,PI3K或HER2驱动的NSCLC或乳腺癌细胞无效。现如今克唑替尼(crizotinib)的作用效果也是十分明显,那么在哪里选购?价钱是好多?更多详情可添加下方【微信:yaodaoyaofang】。

药道网—药到病除,助力生命。汇聚全球药品资讯:印度易瑞沙代购

  • 微信咨询
  • 这是我的微信扫一扫
  • weinxin
  • WhatsApp 沟通
  • 手机扫一扫二维码
  • weinxin

发表评论

:?: :razz: :sad: :evil: :!: :smile: :oops: :grin: :eek: :shock: :???: :cool: :lol: :mad: :twisted: :roll: :wink: :idea: :arrow: :neutral: :cry: :mrgreen: