克唑替尼(crizotinib)、赛可瑞(xalkori)与CDDP组合医治引发起肿瘤反应-

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用克唑替尼体外医治几种人类或小鼠癌细胞系能够在24 h内诱导PD-L1蛋白的表达。在荷瘤小鼠中,克唑替尼延长了循环CD4 +或CD8 + T淋巴细胞上PD-1(

  用克唑替尼(crizotinib)体外医治几种人类或小鼠癌细胞系能够在24 h内诱导PD-L1蛋白的表达。在荷瘤小鼠中,克唑替尼(crizotinib)(赛可瑞(xalkori))延长了循环CD4 +或CD8 + T淋巴细胞上PD-1(和LAG-3,但没有CTLA-4和TIM-3)的表达。用(R)-克唑替尼(crizotinib)与CDDP组合医治小鼠引发起肿瘤内PD-1,PD-L1和CTLA-4的mRNA水平延长。此外,克唑替尼(crizotinib)单独或与CDDP一起可在浸润肿瘤的CD4+Foxp3-上诱导PD-1表达,但在带有耗尽标记ICOS的CD4 + Foxp3 +细胞中则不会诱导PD-1表达。结果,我们调查了免疫检测点封锁(ICB)是否可以改善医治效果。为此,我们评估了克唑替尼(crizotinib),基于CDDP的化疗和双重ICB医治与PD-1和CTLA-4靶向抗体的所有可能组合。 MCA205纤维肉瘤或s.c. TC1。基于ICD诱导能够使恶性肿瘤对随后的ICB医治敏感的考虑,从克唑替尼(crizotinib)和CDDP
克唑替尼(crizotinib)、赛可瑞(xalkori)与CDDP组合医治引发起肿瘤反应-
医治开始后,从给药后8天开始,通过三次注射CTLA-4和PD-1阻断抗体进行ICB。小分子。虽然免疫检测点抑制剂本身没有医治作用,但ICB与(R)-克唑替尼(crizotinib)(以及可选地与CDDP)的组合改善了医治效果,导致s.c的> 60%完全消退。 MCA205纤维肉瘤和降低皮下腺瘤的生长。

  接下来,我们将这种化学免疫医治方案应用于已建立的原位TC1 Luc NSCLC。在基于生物发光的肺癌诊疗断定中,给予小分子克唑替尼(crizotinib)和CDDP,然后在一周后开始免疫医治。由(R)-克唑替尼(crizotinib),CDDP和ICB组成的三联治疗方法的治愈概率 (评估为诊疗断定性的肺部生物发光讯号的完全消失)和长期存活率高达> 88%。值得注意的是,对比不同的免疫治疗方法(单独使用CTLA-4封锁,单独使用PD-1封锁或联合治疗方法)得出的结论是,PD-1(不是CTLA-4封锁)足以高达如此高的治愈概率 。 克唑替尼(crizotinib),CDDP和PD-1阻断剂的组合在另一种原位NSCLC模型(即胸腔内注射后形成的Lewis肺癌1(LLC1)肿瘤)中高达了100%的治愈概率 (15只小鼠中的15只)。

  只有克唑替尼(crizotinib)而不是(S)克唑替尼(crizotinib)可以使TC1肺癌对PD-1阻滞剂敏感。通过克唑替尼(crizotinib),CDDP和PD-1阻断剂联合医治已从原位TC1肺癌中治愈的小鼠对s.c. TC1肿瘤的再挑战。恶性肿瘤患病者不耐受同时给予克唑替尼(crizotinib)和因肝毒性而导致的PD-1阻断。同样,在接受克唑替尼(crizotinib)医治一周后开始PD-1阻断时,接受此类药品同时医治的小鼠表现出肝毒性迹象。这与(R)-克唑替尼(crizotinib)(单独或与CDDP组合)在肝脏(但在其他组织中)暂时诱导PD-L1表达的能力相关。

  总而言之,这些结果表明唑替尼可用于增强抗肿瘤化疗的作用,以及对基于ICB的免疫治疗方法的后续反应。用克唑替尼(crizotinib)医治的非小细胞肺癌的发生率很低,因为这些恶性肿瘤中只有1%发生了ROS1重排,而只有4-5%的ALK基因发生了重排。这类NSCLC患病者通常是非吸食烟草者,患有腺癌,已经在第一线接受克唑替尼(crizotinib)医治(仅适用于ALK阳性恶性肿瘤),一旦肿瘤对克唑替尼(crizotinib)产生耐受药物性并重复发,则应使用其他TKI抑制剂(如赛立替尼)。

  通常,克唑替尼(crizotinib)耐受药物性伴有ALK的继发突变,ALK融合基因的扩增或其他致癌激酶(如KIT或EGFR37)的异常激活。尽管克唑替尼(crizotinib)偶尔会介导针对具有活化MET突变的NSCLC的作用,但对于缺乏可能被克唑替尼(crizotinib)38抑制的致癌激酶的NSCLC而言,它通常无效。因此,现有证据表明克唑替尼(crizotinib)通过抑制ALK,ROS1或MET介导其抗癌作用而作用于靶标。在此,我们建议克唑替尼(crizotinib)也具有脱靶作用,这种作用在基于顺铂的化疗中变得明显能够利用它来医治不包含任何标准克唑替尼(crizotinib)靶向药物物的非小细胞肺癌。

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