克唑替尼(crizotinib)、赛可瑞(xalkori)添加到NSCLC细胞系中作用-

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如预测期望的那样,将(R)-克唑替尼添加到对EML4-呈阳性的人NSCLC细胞系中,能够更有效地诱导细胞凋亡和ICD标志。 ALK融合蛋白(H2228细胞)比给

  如预测期望的那样,将(R)-克唑替尼(crizotinib)(赛可瑞(xalkori))添加到对EML4-呈阳性的人NSCLC细胞系中,能够更有效地诱导细胞凋亡和ICD标志。 ALK融合蛋白(H2228细胞)比给予ALK激活易位阴性的细胞(H1650细胞)要多。然而,高剂量的5-10 μM(R)-克唑替尼(crizotinib)对缺乏EML4-ALK融合蛋白的细胞具有活性。这与以下事实相反:在EML4中只能检查到代谢作用,例如糖酵解和-克唑替尼(crizotinib)抑制线粒体呼吸抑制或己糖激酶-2的下调。 

  克唑替尼(crizotinib)在U2OS细胞以及H1650和H2228细胞中诱导eIF2α磷酸化,这是与CALR暴露相关的内质网应激的讯号,尽管具有不同的动力学。在U2OS细胞中,单个小干扰RNA(siRNA)或这类siRNA的池耗尽了几种(R)-克唑替尼(crizotinib)抑制的酪氨酸激酶,即ALK,JAK2,MET和ROS1。 在与(R)-克唑替尼(crizotinib)相同的水平上触发了ICD的几个标志。因此,ALK,JAK2,MET和ROS1的耗尽会诱导eIF2α显着磷酸化,CALR-RFP到点的重新分布和HMGB1-GFP释放到细胞质中。相反,在诱导GFP-LC3斑点形成中,仅JAK2的消耗与(R)-克唑替尼(crizotinib)一样有效。我们敲除了其他未被(R)-克唑替尼
克唑替尼(crizotinib)、赛可瑞(xalkori)添加到NSCLC细胞系中作用-
(crizotinib)抑制的编码酪氨酸激酶的基因,发现与处置相比,这些操作诱导的CALR暴露,ATP释放和HMGB释放更少R)-克唑替尼(crizotinib)。

  因此,似乎通过(R)-克唑替尼(crizotinib)对一组特定的TKIs的抑制参与了ICD的诱导。证实先前的报道,(R)-克唑替尼(crizotinib)还诱导了I类和II类MHC分子的更高表达。相比之下,(R)-克唑替尼(crizotinib)不能显着调节ALK,JAK2,MET和ROS1的mRNA表达。如先前报道[13,14,20],能够注射经MTX处置的体外TC1细胞皮下注射(sc)以保护具有免疫能力的C57BL/6小鼠免于再攻击,两周后将相同类别的活肿瘤细胞注入相反的侧面。这与CDDP或MitoC处置的TC1细胞形成比较,后者在这种体内测定中很大阶段上未能诱导ICD。

  克唑替尼(crizotinib)处置的TC1细胞在注射部位形成肿瘤,这与以下事实相关:与CDDP等化学医治剂相反,单独的(R)-克唑替尼(crizotinib)无法完全消除其的克隆发生潜力。肿瘤细胞。但是,TC1细胞在与CDDP联合(R)-克唑替尼(crizotinib)或MitoC与克唑替尼(crizotinib)一起体外培养时变得具有免疫原性。 TC1细胞中Anxa1或H毫克b1基因的基因编辑介导的无效与这些细胞的存活以及体内肿瘤的形成兼容。然而,与WT细胞相反,在体外用CDDP加(R)-克唑替尼(crizotinib)处置的Anxa1-/-或H毫克b1-/-细胞未能引发起针对TC1细胞的抗肿瘤免疫应答。同样,用封闭抗体14中和CALR或用腺苷三磷酸双磷酸酶破坏细胞外ATP,消除了被CDDP加(R)-克唑替尼(crizotinib)杀死的TC1细胞的免疫原性。

  将用于评估ICD的体内方案应用于MCA205细胞。同样,(R)-克唑替尼(crizotinib)与CDDP或MitoC结合时可有效诱导ICD,敲除Anxa1或H毫克b1,阻断CALR或ATP水解消除了MCA205细胞的免疫原性。 5e–h)。在这些疫苗接种试验中直接对比(R)-克唑替尼(crizotinib)和(S)-克唑替尼(crizotinib)得出的结论是,(R)对映异构体比其立体异构体更有效地诱导ICD。 (R)-克唑替尼(crizotinib)与CDDP或MitoC组合时可诱导ICD,我们研究了这种组合方案在有免疫能力的小鼠中的医治潜力。在建立s.c的条件下MCA205恶性肿瘤未能通过肿瘤内(R)-克唑替尼(crizotinib)或CDDP或MitoC的系统医治(单药医治)减少其生长),给予(R)-克唑替尼(crizotinib)的联合治疗方法与全身CDDP或MitoC联用可显着。现如今克唑替尼(crizotinib)的效果也是非常的不错,如果您有需要选购,更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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