赛可瑞(xalkori)、克唑替尼(crizotinib)增强KRAS突变型大肠癌的放射反应-

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摘要

  C-Met在抗药性,肿瘤侵袭和转移扩散中起着重要作用。在这项研究中,我们在耐西妥昔单抗,突变的KRAS驱动的结直肠癌细胞系中使用了c-Met的小分子抑制剂克

  C-Met在抗药性,肿瘤侵袭和转移扩散中起着重要作用。在这项研究中,我们在耐西妥昔单抗,突变的KRAS驱动的结直肠癌细胞系中使用了c-Met的小分子抑制剂克唑替尼(crizotinib)(赛可瑞(xalkori)),并评估了放射增敏作用。材料与方式:使用含有结直肠肿瘤的组织芯片研究KRAS突变与c-Met表达之间的关系。

  对于体内研究中,我们使用了KRAS突变细胞系HCT116,DLD1和LoVo。进行菌落形成测定以评估克唑替尼(crizotinib)和西妥昔单抗的作用。免疫印迹分析用于确定克唑替尼(crizotinib)对c-Met和下游途径以及DNA损伤反应的影响。然后,我们选择非细胞毒性剂量的克唑替尼(crizotinib)来评估放射医治的克隆形成存活率。为了研究放射致敏的潜在机制,使用流式细胞仪进行了细胞周期分析。

  结果:组织芯片分析表明,KRAS突变肿瘤具有活跃的c-Met讯号传导。KRAS突变细胞系LoVo,HCT116和DLD1对西妥昔单抗耐受药物,但对克唑替尼(crizotinib)敏感。用克唑替尼(crizotinib)预处置放射增敏的LoVo,DLD1和HCT116细胞系24小时,增强比例区别为1.54、1.23和1.30。免疫印迹分析表明,克唑替尼(crizotinib)阻断了辐射诱导的c-Met磷酸化并减弱了下游讯号传导途径。细胞周期分析显示克唑替尼(crizotinib)对G1的抑制作用最小。此外,克唑替尼(crizotinib)完全阻断了HGF诱导的细胞迁移。结论:克唑替尼(crizotinib)对c-Met的抑制作用有效地使耐西妥昔单抗的KRAS突变结肠直肠癌细胞系对辐射敏感。克唑替尼(crizotinib)具有改善接受化学放射医治的局部晚后期直肠癌患病者医治效果的潜力。

  尽管最近有进展,但结直肠癌仍然是与恶性肿瘤有关的去世的主要原理。外科手术切除是该疾病的主要医治方式。然而,最近的研究表明,对新辅助治疗方法有完全反应的患病者可能是器官保存的候选人。外科手术具有长期的影响,包括对某些患病者进行永久性造口术,肠道和膀胱习惯的慢性变化以及性功能障碍。在涉及骨盆的其他疾病(例如肛门癌,膀胱癌,前列腺癌和宫颈癌)中,辐射通常用于器官保存。

  不幸运的
赛可瑞(xalkori)、克唑替尼(crizotinib)增强KRAS突变型大肠癌的放射反应-
是,对于直肠癌,化学放射性疗法的完全缓解率仅为10%-15%,因此很少有患病者适合这种方式。已尝试将几种药品与标准化学放射性疗法治疗方法结合使用,以提高缓解率。EGFR抑制剂(包括西妥昔单抗)与KRAS野生型患病者联合化学疗法时已显示出治疗效果。但是,结合EGFR抑制剂和化学放射治疗方法的临床实验并未证明完全缓解率提高,即使在KRAS野生型肿瘤患病者中也是如此。非常需要针对该疾病开发更有效的化学放射治疗方法。

  C-Met是一种受体酪氨酸激酶,可调节多种与恶性肿瘤相关的过程。C-Met激活诱导侵袭性生长程序,其特点在于细胞扩散,细胞间解离,运动型表型获得,迁移和增殖。c-Met的主要配体是肝细胞生长因子(HGF)。在与HGF结合后,c-Met形成一个活性二聚体,该二聚体通过其激酶活性直接促进讯号转导,并通过支架蛋白Gab1间接促进讯号转导。C-Met能够通过多种机制在恶性肿瘤中被激活,常见的是在转录水平上的过度表达。在一些疾病部位,c-Met的高表达是不良的预后要素。在结直肠癌中,高c-Met表达与转移扩散性疾病的风险延长和患病者(包括初期疾病的患病者)的存活率减少相关。

  在这项研究中,我们检测了克唑替尼(crizotinib)的放射增敏潜力。克唑替尼(crizotinib)是一种小分子抑制剂,经FDA批准用于表达EML4-ALK融合蛋白或ROS1的晚后期非小细胞肺癌。克唑替尼(crizotinib)是一种有效的c-Met抑制剂,该蛋白的IC50(11 nM)比ALK(24 nM)低。鉴于c-MET在结直肠癌中的重要作用,我们假设靶向该激酶将增强放射线的细胞毒性作用并改变放射线诱导的细胞过程,例如细胞迁移。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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