赛可瑞(xalkori)克唑替尼(crizotinib)胶囊在结直肠癌中的作用-

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  研究中,我们确定c-Met是KRAS突变型结直肠癌中放射增敏的潜在分子靶标。我们选择了一组具有不同突变的大肠癌细胞系,这些突变与对包括西妥昔单抗在内的靶向治

  研究中,我们确定c-Met是KRAS突变型结直肠癌中放射增敏的潜在分子靶标。我们选择了一组具有不同突变的大肠癌细胞系,这些突变与对包括西妥昔单抗在内的靶向治疗方法的耐受药物性有关。我们测试的KRAS突变细胞系对EGFR靶向医治有抗性,但对c-Met抑制剂赛可瑞(xalkori)克唑替尼(crizotinib)胶囊具有IC50敏感性值在纳摩尔范围内。放射医治引发起c-Met磷酸化,并引发许多细胞过程,包括细胞迁移。

  c-Met抑制剂克唑替尼(crizotinib)胶囊有效地阻断了辐射诱导的c-Met活化并改变了涉及ERK和AKT的下游讯号转导途径。克唑替尼(crizotinib)医治还与放射医治后DNA损伤延长和DNA双链断裂的延迟分离有关。西妥昔单抗是一种靶向EGFR的医治性抗体,对患有KRAS野生型肿瘤的患病者具有治疗效果。西妥昔单抗已被研究为接受新辅助化学放射性疗法的局部晚后期直肠癌患病者的潜在放射致敏剂。

  在美国肿瘤学的一项随机II期研究中,在基于5-FU的化学放射医治中加入西妥昔单抗对完全缓解率或无重复发生存没有影响,并且其使用与毒性延长相关。Expert-C研究检测了通过放射医治在卡培他滨(capecitabine)和奥沙利铂中添加西妥昔单抗的情况。这项随机的II期研究没有发现整个研究人群都受益。然而,在肿瘤为KRAS和BRAF野生型的患病者子集中,西妥昔单抗的添加与放射线照相反应和总体生存期改善有关。为了使非外科手术医治成为直肠癌患病者的可行选择,我们需要更好的放射增敏治疗方法。根据疾病的生物学特性为患病者选择特定的医治方式有可能优化新型药品化学放射性疗法组合的治疗效果。

  大多数辐射敏化剂会影响DNA修复和/或改变细胞周期动力学。在这项研究中,我们检测了响应克唑替尼(crizotinib)胶囊医治的这些细胞过程。单独的克唑替尼(crizotinib)胶囊对细胞周期的影响很小。G1阻滞在包括西妥昔单抗在内的许多激酶抑制剂中很常见,并且已经假设G1阻滞的存在与5-FU和放射线结合具有拮抗作用。因此,最小化G1阻滞的药品和给药方案是与现有化学放射性疗法方案结合的理想选择。

  在我们的研究中,克唑替尼(cri
赛可瑞(xalkori)克唑替尼(crizotinib)胶囊在结直肠癌中的作用-
zotinib)胶囊对DNA损伤修复具有实质性影响,放射后不久,DNA双链断裂的数量延长,DNA双链断裂的分离延迟。C-Met讯号及其通过电离辐射的诱导已被证明与抗辐射能力有关。这种现象背后的机制尚未完全阐明。DeBacco等人的工作。已经证明,MET诱导的讯号转导途径促进胶质母细胞瘤模型中的ATM过度活化。

  其他报道表明,靶向c-Met导致放射医治后DNA损伤延长,并削弱DNA双链断裂修复。初期的研究表明,HGF保护细胞免受DNA损伤认为阻止HGF:c-Met互相作用能够逆转这种现象。此外,已显示c-Met抑制作用可抑制同源重组。在我们的研究中,我们发现克唑替尼(crizotinib)医治可在KRAS突变型结直肠癌细胞系放射性疗法后不久延长DNA双链断裂的数量。此外,辐射后激活了涉及ERK和AKT的生存讯号转导途径,克唑替尼(crizotinib)胶囊减弱了这种反应。

  该报告证明了c-Met抑制剂克唑替尼(crizotinib)胶囊在KRAS突变型结直肠癌中的放射增敏潜力。我们的组织芯片分析表明,非转移扩散性KRAS突变型结直肠癌具有高表达的c-Met蛋白。通过靶向这种激酶,我们潜在地能够使对EGFR靶向治疗方法有抵抗力的肿瘤放射增敏。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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