克唑替尼(crizotinib)、赛可瑞(xalkori)和吉非替尼(gefitinib)联合医治效果-

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摘要

出乎意料的是,我们在除一个预处置样本外的所有样本中都检查到了EGFR激活。这些病例均未发现激活的EGFR突变。的确,与最近的一项研究报道50例未经克唑替尼(赛可

  出乎意料的是,我们在除一个预处置样本外的所有样本中都检查到了EGFR激活。这些病例均未发现激活的EGFR突变。的确,与最近的一项研究报道50例未经克唑替尼(crizotinib)(赛可瑞(xalkori))的患病者中有3例同时存在ALK重排和EGFR突变的研究相反,我们发现103例ALK阳性患病者和214例EGFR突变阳性患病者之间没有重叠病例。因此,在未曾出现克唑替尼(crizotinib),ALK阳性的NSCLC的情况下,EGFR激活不太可能是EGFR突变的结果。

  鉴于我们在未医治的恶性肿瘤标本中观察到了很大比例的EGFR磷酸化,因此我们希望确定EGFR活化在对克唑替尼(crizotinib)敏感的疾病中是否在功能上很重要,并且可能减轻对克唑替尼(crizotinib)的初始反应。在H3122细胞中,添加EGFR抑制剂不会延长克唑替尼(crizotinib)的效力。但是,我们研究了另一种细胞系MGH006,该细胞系来自我们先前报道的未曾患有克唑替尼(crizotinib)的晚后期ALK阳性NSCLC的患病者。在细胞存活试验中,MGH006细胞对克唑替尼(crizotinib)敏感,但不如H3122细胞敏感。与抗性H3122 CR3细胞相似,MGH006细胞表达高水平的磷酸化和总EGFR蛋白。

  与单独的克唑替尼(crizotinib)相比,克唑替尼(crizotinib)和吉非替尼(gefitinib)联合医治MGH006细胞可显着抑制下游AKT和ERK磷酸化。特殊地,ERK讯号传导途径的抑制需要在该细胞系中同时抑制ALK和EGFR。 ALK和EGFR的联合抑制作用还能够更有效地抑制生长,并显着诱导凋亡(。总之,这些结果表明,即使对于未曾使用克唑替尼(crizotinib)的患病者,EGFR活性也可能有助于维持下游讯号传导,从而减少了单药克唑替尼(crizotinib)的治疗效果。

  在18个耐克唑替尼(crizotinib)的标本中,有6个具有足够的组织,能够使用称为Snapshot的高度敏感的多重基因分型平台筛选14个与恶性肿瘤相关的基因中的突变。在其他12个样品中,我们的研究用尽了核酸以鉴定ALK抗性突变。尽管在这六个案例中未观察到突变,但一个样本MGH0NZ在Snapshot和标准Sanger测序中对KIT突变呈阴性,但在原始Snapshot描迹上的序列峰值异常高。为了确定较高的KIT峰是否可能反映基因扩增,我们在抗性样品以及相应的克唑替尼(crizotinib)前样品上进行了KIT FISH。在组织学水平上,耐受药物样品包括具有两种不同成分的肺腺癌:支气管肺泡癌(BAC)成分和实体生长成分。

  如图4B所示,固体成分
克唑替尼(crizotinib)、赛可瑞(xalkori)和吉非替尼(gefitinib)联合医治效果-
而非BAC成分或克唑替尼(crizotinib)前样品未显示出通过FISH显着扩增的KIT基因(每个细胞超过五个拷贝)。与FISH结果一致,我们在抗性样品的固体成分中检查到KIT蛋白水平上升,但未检查到预处置样品或抗性样品的BAC成分。我们还观察到固体成分内基质细胞中KIT配体,干细胞因子的表达延长,但抗药性样品的预处置样品或BAC成分却没有。尽管BAC成分未显示出KIT扩增或表达的证据,但与克唑替尼(crizotinib)前样品相比,我们在肿瘤的这一部分检查到了磷酸化EGFR的延长。基于Ki67染色,KIT扩增的固体成分的增殖指数高于BAC或预处置样品的增殖指数。

  这些发现表明,同一患病者可能会激活多个旁路通道,从而导致克唑替尼(crizotinib)耐受药物。此外,我们确定了一个病例既有局灶性KIT扩增又有继发性ALK突变,支持每位患病者内部TKI耐受药物的多种机制的观点。对克唑替尼(crizotinib)具有抗性,我们设计了克唑替尼(crizotinib)敏感性H3122细胞,以通过慢病毒感染过表达野生型KIT。在没有外源添加SCF的情况下,过表达KIT的H3122细胞对克唑替尼(crizotinib)仍然高度敏感。但是,在存在SCF的情况下,过表达KIT的H3122细胞对克唑替尼(crizotinib)具有高度抗性,并维持下游ERK和AKT讯号传导。以及ABL和PDGFR进行医治,能够完全逆转耐受药物性表型。现如今克唑替尼(crizotinib)的作用也是非常不错,更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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