对克唑替尼(crizotinib)、赛可瑞(xalkori)耐受药物的常见机制-

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在10个耐受药物样品中有4个具有ALK激酶结构域突变的观察结果表明,ALK + NSCLC中的耐受药物突变可能是对克唑替尼(赛可瑞)耐受药物的常见机制,与EGF

  在10个耐受药物样品中有4个具有ALK激酶结构域突变的观察结果表明,ALK + NSCLC中的耐受药物突变可能是对克唑替尼(crizotinib)(赛可瑞(xalkori))耐受药物的常见机制,与EGFR TKI耐受药物相似。但是,与NSCLC中的EGFR TKI抗药性不同,抗药性突变似乎具有更大的多样性,因为现已在ALK + NSCLC患病者中鉴定出4种不同的突变。这让人想起接受伊马替尼(imatinib)医治的CML患病者,其中已经确定了ABL激酶结构域中的多个不同突变。能够推测,考虑到存在现有的激活突变,EGFR的激酶结构域可能会受到更多限制,并且可能只能耐受非常有限的一组突变,这些突变抑制药品结合,但仍然允许组成型激活。

  相反,像BCR-ABL一样,EML4-ALK具有天然的激酶结构域结构,该结构可能可以耐受更广泛的抗性突变,从而抑制克唑替尼(crizotinib)的结合,但仍允许组成性激活。与该假设一致的是体外数据,该数据表明在同基因细胞系中,与未突变的EML4-ALK相比,此处研究的ALK抗性突变显示出增强的生长。相比之下,与仅携带EGFR激活突变的细胞相比,EGFR T790M突变会损害生长.ALK中存在多个不同的耐受药物突变可能具有重要的临床意义。首先,抗药性突变的测试将需要对多个外显子进行直接测序,或者需要进行多重检查,以便随着数据的出现寻找不同的特异性突变。

  其次,必须考虑同一患病者存在不同突变的可能性,这延长了检查每个突变的难度。这是可能影响检查的多种其他机制的补充,包括等位基因稀释或活检样品中突变和非突变细胞的混合物。因此,在我们研究中保留ALK但似乎具有未知耐受药物机制的患病者中,或者仅在CNG患病者作为其明显耐受药物机制的患病者中,可能会遗漏某些耐受药物突变,并且可能出现这些突变。单独的CNG已被描述为体外抗药性的潜在机制,但是这似乎是抗药性突变发展的前兆状态。最后,根据我们自己和其他临床前工作,不同的突变似乎对克唑替尼(crizotinib)具有不同的敏感性等级排序,并且这种排序在ALK抑制剂之间可能不同。

  因此,在TKI初始设置下任何ALK抑制剂的最好暴露可能与在获得性耐受药物设置下的最好暴露不同。此外,除了剂量和毒性问题外,可能还需要根据所涉及的特定突变对不同的ALK抑制剂进行优先排序。本研究的11名患病者中有7名没有ALK激酶结构域突变,这促使我们研究了其他致癌基因作为促成因抵抗性。先前的研究表明,在同一肿瘤样本中,EGFR激活突变或KRAS突变与ALK基因重排同时存在。在这里,我们描述了2例具有KRAS突变的病例(其中1例在克唑替尼(crizotinib)前样本中被追溯检查到)和1例在耐受药物时具有EGFR激活突变的患病者。另一名患病者在克唑
对克唑替尼(crizotinib)、赛可瑞(xalkori)耐受药物的常见机制-
替尼(crizotinib)前肿瘤样品中存在EGFR S768I突变并存在ALK基因重排,但在克唑替尼(crizotinib)医治后没有可评估的组织。

  两个克唑替尼(crizotinib)前肿瘤样品中EGFR和ALK或KRAS和ALK的存在与大量ALK +患病者队列的结果一致,显示38名(8%)ALK + NSCLC患病者中有3名也证明存在KRAS或EGFR突变。肿瘤样品中存在多个致癌基因引发了一个问题,即这些致癌基因是在同一肿瘤细胞中还是在不同肿瘤细胞中发生以及这些致癌驱动因子怎样产生。在通过MET基因扩增获得了对EGFR TKIs抗性的EGFR突变型NSCLC中,体外数据表明MET基因扩增是继发于同一肿瘤细胞的继发(系统自动过滤词),(第二致癌驱动程序的获得)所述。能够在EGFR TKI医治之前的活检中以低水平检查到这一点。用EGFR TKI处置选择具有EGFR激活突变和MET扩增的克隆。我们建议一种不同的模型,通过该模型,备用致癌基因可在ALK + NSCLC中提供对克唑替尼(crizotinib)的耐受药物性。EGFR或KRAS突变存在于缺乏ALK基因重排的单独亚克隆群体中。在克唑替尼(crizotinib)医治之前的活检中,EGFR / ALK或KRAS / ALK双阳性结果的存在无法区分模型1和模型2。现如今克唑替尼(crizotinib)的效果也是很不错,更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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