ALK基因重排非小细胞肺癌患病者对克唑替尼(crizotinib)、赛可瑞(xalkori)的耐受药物机制-

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摘要

变性间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排的患病者通常表现出对克唑替尼(赛可瑞)的剧烈反应。不幸运的是,并非每个患病者都会做出反应,并且在做出反应的患病者中不可避免

  变性间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排的患病者通常表现出对克唑替尼(crizotinib)(赛可瑞(xalkori))的剧烈反应。不幸运的是,并非每个患病者都会做出反应,并且在做出反应的患病者中不可避免地会产生后天的耐受药物性。这项研究旨在确定ALK+非小细胞肺癌患病者对克唑替尼(crizotinib)耐受药物的分子机制。我们分析了从14名ALK + NSCLC患病者中获得的组织,证明了克唑替尼(crizotinib)医治时间段放射学进展的证据,从而确定了内在和后天的机制对克唑替尼(crizotinib)有抗药性。11名患病者的材料可供分子分析评估。四名患病者(36%)在ALK的酪氨酸激酶结构域发生了继发突变。在这些案例中的两个案例中,发现了ALK激酶结构域中的一个新突变,该突变编码G1269A氨基酸取代,可在体外对克唑替尼(crizotinib)产生抗性。 2例患病者,其中1例具有耐受药物性突变,表现出新的ALK拷贝数发作(CNG)。一名患病者表现出EGFR突变NSCLC的生长,而没有坚持ALK基因重排的证据。两名患病者表现出KRAS突变,其中一名患病者没有ALK基因重排坚持的证据。与基线样本相比,一名患病者表现出ALK基因融合阴性肿瘤的出现,但没有可识别的替代驱动要素。两名患病者保持ALK阳性,没有可识别的耐受药物机制。

  非小细胞肺癌(NSCLC)在分子水平上越来越被认为是一组异质性疾病,这些差异能够推动医治决策。最初在间变性大细胞淋巴瘤中发现了间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的转化重排。 2007年,在NSCLC中发现了一种ALK基因重排,其中棘皮动物微管相关蛋白样4基因的5'末端与ALK的3'部分融合。最近,克唑替尼(crizotinib)已获得FDA批准用于ALK + NSCLC的医治。克唑替尼(crizotinib)的批准部分基于I期临床实验的数据,该数据显示总体缓解率为57%,6个月无进展生存的可能性为72%。不幸运的是,一些ALK +患病者不会从克唑替尼(crizotinib)(内在抗性)中获得任何好处,而最初获得好处的患病者后来会产生抗性。

  在可对比的临床案例中,几个小组探讨了获得性耐受药物的分子机制,其中涉及对EGFR突变NSCLC的EGFR TKI耐受药物。这些患病者中注意到的最常见机制涉及药品靶标的变化,特殊是第二个EGFR突变T790M,它改变了可逆TKI与靶分子的结合动力学。此外,也已报道了同一细胞内第二个致癌驱动因子绕过由TKI引发起的阻断而绕过EGFR突变(尤其是MET基因扩增)的临床例子。

  个别病例报告最近确定了克唑替尼(crizotinib)医治后发生的ALK + NSCLC突变。但是,这些以及其他任何抗性机制发生的频率仍然未知。在这里,我们报告了
ALK基因重排非小细胞肺癌患病者对克唑替尼(crizotinib)、赛可瑞(xalkori)的耐受药物机制-
对克唑替尼(crizotinib)具有内在或获得性耐受药物的14名ALK + NSCLC患病者的临床和分子细节。在克唑替尼(crizotinib)的I期研究中接受医治的ALK + NSCLC患病者在克唑替尼(crizotinib)医治进展时被考虑进行再次活检。根据科罗拉多大学肺癌SPORE组织存储协议,患病者被同意进行组织存储,所有研究测试均在IRB批准下进行。从介入放射科医生/肺科医生认为安全可行的每位患病者中收集福尔马林固定石蜡包埋(FFPE),新鲜冷冻和/或用于细胞系起始的组织。在每种情况下,诊疗断定性采样均优先于研究性采样。没有预先指定样本大小,所进行的分析是描述性的。

  使用ALK分离探针双色,分离重排探针;通过FISH确定ALK阳性。如前所述进行FISH测定和分析,但进行了少量修改。使用ALK喙分离探头,将物理上相隔≥2个讯号直径的3'和5'讯号视为分离的。如果<15%的肿瘤细胞显示分裂讯号或单个红色讯号,则标本被视为ALK重排阳性。 ALK重排的拷贝数基于每个肿瘤细胞分裂和分离的红色讯号平均值的确定。每个标本至少分析100个肿瘤细胞。现如今克唑替尼(crizotinib)的效果也是非常不错,更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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