ROS1、NTRK抑制剂克服了耐克唑替尼(crizotinib)的突变-

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大约1-2%的NSCLC患病者和其他几种恶性肿瘤中观察到ROS1基因重排。克唑替尼是一种ALK/ROS1/MET抑制剂,对ROS1重排的肺癌非常有效,并用于临床

  大约1-2%的NSCLC患病者和其他几种恶性肿瘤中观察到ROS1基因重排。克唑替尼(crizotinib)(赛可瑞(xalkori))是一种ALK/ROS1/MET抑制剂,对ROS1重排的肺癌非常有效,并用于临床。然而,克唑替尼(crizotinib)耐受药物性是一个新兴的问题,在克唑替尼(crizotinib)难治性患病者中已鉴定出几种耐受药物机制,例如次级激酶结构域突变。在这里,我们在ROS1或NTRK重排的恶性肿瘤的临床前模型中表征了一种新型的选择性ROS1/NTRK抑制剂DS-6051b。 DS-6051b在体内和体外均对野生型和G2032R突变型ROS1重排的恶性肿瘤或NTRK重排的恶性肿瘤均具有显着的生长抑制作用。在这里,我们报道了DS-6051b在临床前模型中可有效医治ROS1或NTRK重排的恶性肿瘤,包括具有次级激酶结构域突变下一代ROS1抑制剂。

  在非小细胞肺癌中,已经发现几种异常激活酪氨酸激酶的遗传改变是致癌驱动因子,并且已经开发了许多酪氨酸激酶抑制剂(TKI)来靶向这些驱动癌基因产物。在驱动癌基因中,在0.1–5%的NSCLC患病者中区别观察到了间变性淋巴瘤激酶(ALK),ROS原癌基因1,转染时间段和神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK)的染色体重排。在约1-2%的NSCLC患病者以及胆管癌,成胶质细胞瘤,卵巢癌,胃癌和结肠直肠癌中观察到ROS1基因重排。 ROS1致癌融合蛋白可被ALK / ROS1 / MET TKI 克唑替尼(crizotinib)靶向,已被批准用于医治转移扩散性ROS1重排的NSCLC。在一项1/2期临床实验中,对克唑替尼(crizotinib)的总缓解率为72%,中位无进展生存期高达19.2个月。

  在大多数ROS1重排的NSCLC病例中,克唑替尼(crizotinib)诱导明显的肿瘤缩小。但是,大多数患病者将在几年的医治中对克唑替尼(crizotinib)产生抗药性。从对克唑替尼(crizotinib)难治的ROS1重排的NSCLC恶性肿瘤患病者样品的分子分析中,已经确定了ROS1酪氨酸激酶结构域中的几个继发突变。ROS1G2032R突变类似于在耐克唑替尼(crizotinib),赛立替尼和爱乐替尼的ALK重排肺
ROS1、NTRK抑制剂克服了耐克唑替尼(crizotinib)的突变-
癌中鉴定出的ALK G1202R突变。 ROS1 G2032R也类似于在耐恩替替尼的NTRK1重排癌中鉴定的NTRK1中的G595R突变。

  我们先前曾报道过,ALKG1202R突变赋予对所检测的第一代和第二代ALK抑制剂高水平的抵抗力,但对第三代ALK/ROS1抑制剂劳拉替尼敏感。据报道洛拉替尼抑制ROS1 G2032R,但与ALK G1202R15相比,ROS1 G2032R的半数最大抑制浓度(IC50)高得多。我们先前发现卡博替尼(cabozantinib)是一种临床批准的甲状腺和肾脏癌多激酶抑制剂,在体外对ROS1 G2032R具有活性,但尚未在体内或临床中进行评估。由于ROS1 G2032R是ROS1重排的NSCLC11中对克唑替尼(crizotinib)耐受药物的最常见机制,因此确定克服的医治策略至关重要。

  它编码受体酪氨酸激酶,并以依赖配体的方法在神经系统中起重要作用。但是,在恶性肿瘤中,通常将NTRK视为融合癌基因,例如TPM3-NTRK1,它诱导NTRK1酪氨酸激酶的组成性活化,从而导致恶性肿瘤进展。由于NTRK融合阳性恶性肿瘤的生长取决于TRK酪氨酸激酶的活性,因此TRK酪氨酸激酶抑制剂可显着抑制肿瘤的生长。的确,几种TRK抑制剂(例如恩佐替尼或劳拉替尼)已在NTRK重排的各种恶性肿瘤中的恶性肿瘤中表现出显着的反应。

  在这里,我们开发和表征新型的ROS1/NTRK抑制剂DS-6051b,它是一种有效且选择性的ROS1和TRK家族抑制剂,可以抑制ROS1 G2032R和其他耐克唑替尼(crizotinib)的ROS1突变体。我们使用多种临床前模型研究DS-6051b的临床前抗癌活性,包括:Ba / F3和其他表达NTRK1融合或CD74-ROS1融合蛋白的细胞系,带有或不带有耐受药物突变,ROS1-重新排列了恶性肿瘤患病者衍生的细胞系,以及体内模型。为了获得有效的选择性ROS1抑制剂,对ROS1激酶进行了高通量抑制剂筛选,并鉴定了几种命中化合物。现如今克唑替尼(crizotinib)在哪里选购?更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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